Львівський національний літературно-меморіальний музей Івана Франка створено згідно з постановою Ради Народних Комісарів УРСР від 8 травня 1940 року.
Музей відкрито 10 жовтня 1940 року у будинку, в якому І.Франко прожив останні чотирнадцять років. Під час Другої світової війни музей не діяв. Його працівники під керівництвом відомого науковця М.Деркач перевезли експонати частинами до Національного музею, міської бібліотеки та Наукового Товариства ім. Т.Шевченка. У травні 1944 року на подвір’ї музею розірвалася бомба, будинок було дуже пошкоджено. Музей відновлено і відкрито для відвідування у липні 1945 року.
Першим директором музею був син письменника Петро, згодом музеєм керували: поет, знайомий І.Франка П.Карманський (1944-1946), син Тарас (1947-1949), громадсько-політична діячка М.Кіх (1959-1970), син українського письменника В.Стефаника С.Стефаник (1970-1980).
Експозиція музею знаходилася у двох будинках: у меморіальному («Життя і творчість І.Франка») і в сусідньому будинку М. Грушевського («Значення творчості письменника і вшанування його пам’яті»), що був переданий музеєві у 1944 році.
У 1986 у будинку І.Франка відповідно до спогадів доньки Анни Франко-Ключко, синів Петра і Тараса та знайомих письменника відтворено меморіальну квартиру.
У 2006 році до 150-річчя від дня народження І.Франка у музеї створено дві нові експозиції – «Родина Івана Франка», розміщена у двох кімнатах на другому поверсі будинку письменника, та літературна.
У 1998 році в будинку М.Грушевського відкрили його музей. Літературна експозиція музею Івана Франка була створена у сусідньому будинку, який побудований у 1924 і був власністю польського підприємця А.Ув’єри. У 1939-41 роках тут проживав Петро Франко. З приходом німців мешкав німецький староста, за радянських часів будинок належав військовим структурам. Тепер тут розміщені фондосховища, виставкові зали та літературна експозиція.
Музей організовує і проводить щорічні «Франківські читання», на яких з франкознавчими доповідями виступають співробітники музею та інших наукових установ.
З 2000 року виходить щорічний «Науковий вісник музею Івана Франка у Львові», у якому публікуються, в наукові праці співробітників музею, дослідження, листування з І.Франком, спогади про нього, хроніка діяльності музею.
З 1993 року у музеї запроваджено щорічні у травні Дні пам’яті І.Франка. У «Франковій вітальні» організовуються виставки, проводяться літературно-мистецькі зустрічі, свята, вечори.
З 1993 музей очолює Р.Горак – член Національної спілки письменників України, лауреат премій ім. І.Франка та ім. акад. М.Возняка, лауреат Національної премії ім. Т.Шевченка заслужений працівник культури України.